作者:王玲/编译 来源: 发布时间:2011-10-10 15:3:15
新一代微生物猎手
 
6月7日, 一个星期二的晚上, 美国休斯敦一家名叫Da Marco Cucina e Vino的餐馆里,5名医生正在谈论引起欧洲恐慌的德国大肠杆菌疫情。彼时,疫情已经导致了几十人的死亡和几百人的发病。
 
如果类似的事情发生在休斯敦,医生们会怎么做呢?假如一个濒临死亡的病人由于未知的感染导致病情迅速恶化,当他被送到医院的时候医生怎样才能找到病人发病的原因并且最终阻止疫情的扩散?这几个医生讨论了几个小时,最后他们终于对其中的一种策略达成一致。
 
那天晚上参与讨论的医生当中,一位是Methodist医院病原学和基因医学研究系统的主席James M. Musser。当天晚上,医院的一名住院医师告诉他,一个患者刚刚死于似乎是肺炭疽的感染,询问他有何对策?
 
“我说,我非常清楚该怎样做,”Musser医生说道,“我们仅仅花了3个小时来讨论这件事情。”
 
问题是:这个病人确实是感染了炭疽热病菌吗?如果是,那么它是一种通过基因工程改造的生化武器菌株,还是在土壤中存活的一般菌株?它到底有多危险?
 
微生物基因测序助力医学研究
 
Musser医生意识到问题的答案可以通过新的技术迅速得到,而这种技术能够让研究人员在很短的时间内确定可疑微生物的基因序列。
 
Musser以及其他的一些医生都认为这项技术将是微生物学新纪元的开始。他和他的同事所研究的分子流行病只是其中的一小部分。能够快速测序整个微生物基因组学的新技术推动了这个领域的革命。
 
第一个被测序的细菌基因组是在1995年,虽然在那个年代测序花了13个月,但仍然被视为巨大的成功。今天研究人员已经可以在几天内完成整个微生物的DNA序列的测序;而如果利用最新的仪器,这样的工作一天就能完成(虽然分析测序结果需要花费的时间要长一些)。研究人员可以非常迅速地得到牙齿、唾液,或者是污水中的全部微生物基因序列,而且测序价格也从先前的每个基因组100万美元下降到现在的1000美元左右。
 
斯坦福大学微生物与免疫学院的医学教授David A. Relman在最近的一篇综述中提到,科学家已经发表了1554个完整的细菌基因组序列,而且仍有超过4800个序列正在被攻克。研究人员已经对2675个病毒种类进行了测序,其中包括40000株感冒病毒和超过300000株HIV病毒。
 
利用快速基因测序技术,“我们能够清楚看到一种微生物的生命以及生理活动蓝图,” Relman在电话采访中表示,“就像给了你一本你汽车的操作手册,能够在你的车出故障的时候给予你指南。”
 
哈佛医学院的Matthew K. Waldor认为,新的技术“正在改变微生物学领域的各个方面,而且是革命性的改变”。
 
一个科研小组正开始一项名为疾病气象地图的研究项目,这一研究意在从污水处理厂、地铁、医院等地获取样本迅速测序其中的微生物基因组序列,这能够准确告诉研究者究竟存在什么病毒,以及怎样控制它们。
 
利用这些工具,研究者能够创造出一种类似于气象地图的疾病谱,而且他们可以针对一些传染性疾病比如流感、食物传染疾病或者SARS采取预防措施。
 
另一些科学家通过测定细菌基因组序列来寻找疾病的来源。为了研究14世纪流行于欧洲的黑死病,研究人员对比当今流行于不同国家的黑死病菌的基因组序列,通过回溯,他们建立了一个细菌的家族树,发现该微生物大概是2600~2800年前发源于中国。
 
Relman医生等一些科学家则正在研究那些寄生于人体表面和内部的微生物。他发现,生存于唾液中的细菌就和那些生存在牙齿上的细菌不同,即使是相邻牙齿上的细菌也不相同。科学家认为,那些口腔中的细菌能够为人类两种最常见的疾病——牙齿的损坏和肠胃疾病提供线索。
 
真实世界的考验
 
对于Musser医生和他的同事们来说,真实世界的考验来自于那个7月的晚上。
 
有一位39岁男性病人,家住在离休斯敦75英里的郊区。当他正在焊接的时候,突然感觉不能呼吸,然后就开始咳血和呕吐;头部和上腹部以及胸部的疼痛令他难以忍受。
 
在急诊室,医生发现他的血压很低,心跳很快,情况危急。医生们给了他第IV类抗生素并迅速将其转诊到位于休斯敦的Methodist医院,到达的时间是7月4日——一个周六的晚上。尽管医生付出了很大的努力,这位患者仍然在两天后的周二早上去世。
 
那天晚上,在为该病人尸检时,医生发现这个病人身上的细菌就像是炭疽,而且是一种名为肺炭疽的较为罕见细菌,2001年这种细菌曾经在全国范围内引起恐慌。他们从病人的肺部的液体中提取了大量的杆状细菌,并进一步将该细菌在实验室中进行培养,发现这些细菌繁殖后形成类似于毛玻璃的结晶状物质。这是炭疽和其他一些病菌的明显特征。
 
“我们知道必须迅速解决问题,”Musser医生说,“我们必须精确明白我们究竟在与什么细菌打交道,所以我们有了将细菌测序的计划。”
 
几天后他们得到了答案。这种细菌并不是炭疽,而是与炭疽关系非常密切的一种菌,它们是病菌的不同株。
 
这种细菌和炭疽菌有很多相同的毒素基因, 但这种细菌缺乏一个小的染色体,一种能够在炭疽菌中发现而且携带毒素基因的质粒。
 
医生得到的结论是这种致命的细菌是自然发生的,而且尽管和炭疽菌类似,但往往并不像后者那样危险。可是为什么这个病人的发病如此严重呢?
 
Musser医生注意到该病人是一名电焊工,而且电焊工对于肺部感染异乎寻常地敏感,这或许和他们的肺部经常受到细微金属颗粒的刺激有关。因此该患者的疾病很可能是一系列事件的累积结果:工作是焊接金属,居住在郊区,而这种地方恰好有能导致他生病的细菌存在,使得他受到感染。
 
在去年海地地震后发生霍乱疫情时,Waldor医生和他的同事们曾经提过略微不同的问题:海地已经100多年没有发生过霍乱疫情,为什么会突然出现呢?
 
科学家迅速将海地疫情细菌测序并与已知的霍乱菌株进行对照。结果发现,在海地的菌株不同于拉丁美洲和非洲,但却与南亚的菌株相同。
 
所以科学家认为地震是导致海地霍乱疫情发生的间接原因。很多前往海地的救灾人员来自于南亚,而那个地方霍乱流行。“可能有一个或者更多的人将霍乱带到了海地。”Waldor 医生说。
 
描绘疾病地图
 
Waldor医生的合作者之一Eric Schadt医生希望能够在疾病的分子水平上更进一步。Eric Schadt医生是Mount Schadt医学院基因学研究系的主席,也是太平洋生物科学技术公司的首席科学官,他希望能够描绘出疾病的“气象地图”。
 
他首先在自己公司的办公室里从小规模的试验开始,在几个月中,公司分析了一些表面的细菌基因组,比如桌面、计算机以及卫生间把手的细菌。当流感季节开始时,这些表面开始被越来越多流感菌株所占据,直到每一个表面都有流感病毒。研究发现,污染最严重的表面居然是会议室投影仪的控制开关。“每一个人都会触摸这个按钮,而且从来不会清洁它。”
 
他也从自己的房间中获取了一些样本,令他错愕的是,他冰箱的把手上经常被存活于禽肉和猪肉上的细菌所污染。至于原因,他发现,人们经常会从冰箱中取肉来做三明治,然后当他们打开冰箱门将肉放回冰箱的时候,他们并不洗手。
 
“我现在开始非常频繁地洗手,” Schadt说,“这次小规模试验最有趣的部分是对于污水的分析。”
 
令他惊讶的是,他不仅在污水中发现了一些致病菌,而且也发现在一些食物比如鸡、辣椒或者番茄中存在的细菌。
 
“这简直就像是作公共卫生流行病学研究。”他表示。“我们可以开始分析一个地区的食谱并且与其健康状况的联系了。”
 
Relman医生则在研究人体内部或者表面共生的大量微生物,这些微生物的基因加起来要比人本身多得多。在一项研究中,他发现124名健康欧洲人的粪便中平均每个样本中含有536122个基因,其中99.1%来自于细菌。
 
细菌常常能够帮助人类消化,而且有时候会以人们意想不到的方式与人共生。最近的一项研究发现很多日本人的胃中存在一种特殊的细菌,这种细菌能够分解日本人常吃的包裹寿司的紫菜,但这样的细菌在对照组的北美人当中并不存在。这种细菌含有的能够分解紫菜的基因,似乎是隶属于一种海底以这种紫菜为食的细菌。
 
但是,Relman就提出疑问,如果这些细菌群体真的像研究人员想象的那样对于保持人体健康有非同寻常的作用,那么当人们用了抗生素药物以后将会怎样呢?这些在人肠胃中的细菌群是否能够恢复呢?
 
利用快速的基因测序技术,Relman发现这些细菌确实会恢复,但是和在用抗生素药物之前的细菌群落并不完全相同。如果一个人第二次用相同的抗生素,即使在第一次使用之后的半年,这些微生物也需要更长得时间来恢复,而且这些菌落也会发生重组。
 
现在他和他的同事们正在研究新生儿的细菌群落。从出生到随后的两年中,他们从婴儿的唾液、牙齿和皮肤上提取细菌样本,分析婴儿体内的细菌群落是什么时候真正建立起来。
 
“我们正在等待这些婴儿应用抗生素之后的反应,这并不需要很长时间。”Relman说,研究的目标是看抗生素如何影响婴儿的微生物群落,尤其是重复给予孩子那些并不必须的抗生素。
 
“每一件事情都有代价。” Relman说,“问题是如何找到正确的平衡。作为临床医生,我们并没有关注我们体内微生物系统对于我们健康的影响。”■
 
(文章来源: The New York Times 原文作者:Gina Kolata)
 
《科学新闻》 (科学新闻2011年第10期 健康·医药)
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